• 前列腺癌（Prostate cancer, PCa）肿瘤生物学基础的学习笔记
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1. 生物基础

1.1 前列腺癌

  • 前列腺 (Prostate)
    • 一种男性的腺体器官，核桃大小，位于膀胱下方；
    • (1) 防止尿路感染；(2) 产生的Prostate Specific Antigen (PSA, 前列腺特异性抗原) 蛋白酶可以帮助液化精液 （与勃起、生殖无关）。
  • 良性前列腺增生 (Benign Prostatic Hyperplasia, BPH)
    • 随着年龄增长而表现出的前列腺增大，导致排尿困难；
    • 它不是前列腺癌的诱发因素。
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  • 前列腺癌(Prostate Cancer, PCa)

（1）发病率

  • 男性最常见的癌症之一，每年有22万人确诊（美国）
    • 每年全球有110万男性确诊为PC，约占男性癌症的15%
  • 男性致死率第二的肿瘤类型，每年有2.7万人死于PC（美国）
    • 每年全球约有30万死于PC，约占男性死亡的6.6%（第五）

（2）发展历程

1）正常前列腺上皮细胞；主要由基底细胞和分泌细胞组成；

2）增生性炎性萎缩(PIA)：细胞萎缩（体积减小）但伴随不正常的增殖。炎症细胞的浸润（如淋巴细胞）在局部可见；

3）高级别前列腺上皮内瘤变(HGPIN)：异常增生的上皮细胞(核增大等)，但尚未侵入基底膜，因此还没有形成真正的癌症；

4）局限性PCa：细胞突破基底膜，但仍局限于前列腺内部，尚未扩散到周围组织或远处器官；

5）转移性PCa：癌细胞扩散到前列腺外的其他组织或器官。

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（3）风险因素

  • 年龄：多发于老年男性。60%诊断于65岁以上男性，较少在40岁以下男性中发现；
  • 种族：多发于非遗美国人，少见于亚洲男性
  • 家族史：有较显著遗传倾向，父亲或兄弟确诊的男性发病率翻倍
  • 基因：HOXB13，BRCA1/2，MSH2，MLH1
  • 饮食：多吃红肉、少吃蔬菜的发病率更高

1.2 癌症特征

（1）What is cancer：

  • “Uncontrolled growth”: 体内某些异常细胞的不受控制的分裂；
  • 也称为Tumor，由组织异常生长（良性/恶性）引起的身体某个部位的肿胀，通常没有炎症；
  • 也称为Neoplasm，描述了体内组织的任何新的和异常的生长。

（2）How cancer can be classifed by the originated tissue

  • Carcinoma，起源于上皮组织，有两种常见亚型
    • Adenocarcinomas腺癌：源自腺体的上皮细胞，腺体是分泌物的组织（如乳腺、前列腺、胃腺等）；
    • Squamous cell carcinomas鳞状细胞癌：源自鳞状上皮细胞，这种细胞常见于皮肤和许多内脏器官的表面。
  • Sarcoma肉瘤：起源于间叶组织，包括结缔组织、肌肉、脂肪、血管和淋巴组织等
  • Leukemia白血病：起源于骨髓中
  • Lymphoma淋巴瘤：起源于淋巴系统

（3） Genetic Disease

  • 癌症由基因组的异常突变累积导致，单基因突变通常不会引起；
  • 例如：
    • 一个抑癌基因（tumor suppressor gene）发生突变，导致失活。
    • 负责DNA修复的基因发生突变，导致更多突变；
    • 致癌基因（Oncogene）发生突变，细胞快速增殖

（4）Cancer Hallmarks

  • 肿瘤细胞可以刺激它们的生长；
  • 抵抗抑制信号；
  • 抵抗程序性细胞死亡；
  • 无限繁殖；
  • 刺激血管生成；
  • 侵入邻近组织，转移到远端组织；
  • 异常的代谢通路（能量 ）
  • 逃避免疫系统
  • 基因组不稳定
  • 与炎症相关

2. 筛查与诊断

2.1 筛查手段

（1）DRE（肛肠指检）

  • 50岁以上，每年DRE
  • 使用手指感受前列腺处是否有肿

（2）PSA检查

  • 检测血液中PSA含量，单位通常为(ng/mL)

  • 55-69岁之间，正常范围是4ng/mL，年轻（<50）男性样本应低于2.5

  • 争议：高水平的PSA含量不一定是PC，只有25%高PSA男性被确诊为前列腺癌（过度筛查）

  • 改进版的PSA评估

    • Free versus total PSA (‘Free’: not bound to other proteins)
      • 较低的比值(小于0.1)，即更少的Free PSA与Aggressive cancer更相关；
    • Age-specific的PSA含量阈值：年老的患者的阈值更高
    • PSA velocity：每年PSA含量的变化(>0.7 )
    • PSA doubling：PSA含量提高一倍时的时间窗口

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（3）PHI, Prostate Health Index →相比前者better predictor

  • 基于free PSA，total PSA，[-2]proPSA isoform of free PSA三者的组合。
  • ProPSA，特别是[-2]proPSA，具体指的是一种PSA的前体形式。

（4）4Kscore

  • 基于4种kallikrein(激肽释放酶)的检测结果及临床信息进行打分
  • 与PSA相关的指标相互补充，更适合用于aggressive PC

2.2 诊断方式

  • 超声成像检查（Ultrasound）
    • 将超声探头放置直肠内，对前列腺成像
  • 穿刺活检（Needle Biopsies）
    • 对前列腺不同区域，进行12处穿刺（对于穿刺异常的区域，会两次取样）
    • 医生一般将前列腺分为 (1)外周区，(2)中间区，(3) 过渡区。PC一般发生于外周区，靠近直肠。
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  • 核磁共振（MRI）：检查PC是否突破前列腺包膜，侵入其它周围组织
  • CT扫描：观察淋巴结是否变大（可能是由于PC转移，也有可能是炎症等导致）
  • 骨扫描/X-rays：观察是否存在骨损伤（可能是由于PC转移）
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2.3 分期分级

（1）TNM分期

  • T = Tumor size
    • T1c ：通过PSA筛查发现
    • T2 ：局限性PC
    • T3：突破前列腺包膜
    • T4：进入到直肠或膀胱
  • N = Lymph node involvement
    • Nx：未进行相关检查
    • N0：没有侵入淋巴结
    • N1：存在侵入淋巴结
    • N2、N3表示程度更高
  • M = Presence of metastases
    • Mx：未进行相关检查
    • M1：发生了远端转移
    • M1a：转移至骨盆(Pelvis)以外的淋巴结
    • M1b：转移至骨
    • M1c：转移到其它区域

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（2）组织形态

  • 正常前列腺
    • 腺体部分（glandular epithelium）：包括前列腺腺泡（glandular acini）和导管，负责分泌前列腺液。
    • 间质部分（stroma）：主要由基质细胞（如成纤维细胞）、平滑肌细胞、血管、神经以及结缔组织组成。

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  • 前列腺间质存在细胞炎症时

    • 表现为细胞浸润（炎症细胞，包括淋巴细胞、巨噬细胞或浆细胞等）、纤维化和长期的组织反应

  • 前列腺上皮内瘤变（PIN）

    • 前列腺内的细胞异常增生情况。

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（3）Gleason分数

  • Gleason分数用于评估前列腺癌分化程度，主要基于前列腺癌细胞的形态学特征，将腺体分化程度划分为五个等级：

    • 1级：癌细胞分化较好，腺体结构基本保持正常；

    • 2级：癌细胞分化较好，腺体结构出现一些不规则性；

    • 3级：癌细胞分化较差，腺体结构明显异常，腺体边界不规则；

    • 4级：癌细胞分化较差，几乎没有形成正常腺体的特征，明显的浸润性生长。

    • 5级：癌细胞完全分化不良，几乎没有腺体结构，癌细胞成片生长，极具侵袭性。

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细胞分化是指细胞在生长过程中逐渐获得特定功能和形态的过程。

  • 高度分化的细胞与其来源的正常组织细胞非常相似，形态较规则，仍保留了部分或大部分的正常功能。
    • 生长速度慢；局限于原位，侵袭性弱；转移风险低等
  • 低度分化的细胞则与正常细胞相去甚远，功能异常，形态不规则，表现出更强的恶性特征。

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  • Gleason评分通过将前列腺癌组织中最常见的肿瘤形态（主要模式）和第二常见的肿瘤形态（次要模式）分别进行评分，然后相加得出总分。

    • Gleason 6：低度恶性

    • Gleason 7：中度恶性 （3+4或者4+3，前者更危险）

    • Gleason 8-10：高度恶性

3. 治疗方式

在治疗前，会对患者进行Risk categories风险评估，选择合适的治疗方式。

  • 评估的是"Risk of recurrence"，即经过治疗后，癌症又重新复发的可能性
  • 基于initial PSA, Cancer stage, PSA density, Gleason scre进行评估
  • 主要分为如下类别
    • Very Low-risk：T1c，Gleason score<6, PSA < 10等
    • Low-risk：T1-T2a, Gleason score≤6，PSA ＜ 10等
    • Intermediate risk：T2b-c，Gleason 7，PSA 10-20 ng/mL
    • High risk：T3a，Gleason 8-10，PSA>20
    • Very High-risk：T3b-T4, Gleason 8-10

下面按局限性与转移性两大类PCa介绍下相应的治疗方式

3.1 局限性PCa

  • 手术或放疗对localized low and intermediate risk PC同样有效；

  • 放疗+激素治疗可用于locally advanced PC

  • Active surveillance（主动监测）

  • Chemotherapy (generallly not used in local treatment)

  • Target therapy (generallly not used in local treatment)

  • Immunotherapy (generallly not used in local treatment)

手术和放疗是早期前列腺癌（未发生侵袭）的主要手段

（1）Surgery （手术）

  • 切除肿瘤在内的整个前列腺组织
  • 耻骨后根治性前列腺切除术 (Radical retropubic prostatectomy)

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  • Neoadjuvant therapy 新辅助治疗（术前）
    • 使肿瘤变得更小，更易于手术切除，减少复发的风险，并提高长期生存的可能性。
  • Adjuvant therapy 辅助治疗 （术后）
    • 消灭任何可能残留的癌细胞，防止癌症复发。

（2）Radiation （放疗）

  • 使用X-射线等产生的能量造成DNA损伤，杀伤肿瘤细胞
  • 形式上包括外照射放射治疗（External Beam Radiation Therapy, EBRT），近距离放射治疗（Brachytherapy）等
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手术或放疗的副作用常包括尿失禁、勃起障碍、消化道相关问题。

（3）Hormone therapy（激素治疗）

  • 人体产生的化学物质（激素）告诉每个器官应该做什么，同时也会促进肿瘤生长

  • 女性的雌激素（hormone estrogen）控制女性的第二性征发育，包括乳房发育、月经调节等；

    • 抗雌激素药物可以用于治疗乳腺癌。

  • 男性的睾酮激素（hormone testosterone）负责促进男性生殖器官（如睾丸和前列腺）的发育和生长，还促进肌肉质量增加、骨骼密度增强以及体毛的生长。

    • 抗睾酮激素药物可以用于治疗前列腺癌

  • ADT(Androgen Deprivation Therapy)称为雄激素剥夺治疗，通过手术或药物手段来降低雄激素水平或作用。

    • 手术层面：主要指手术性阉割（即双侧睾丸切除术）；
    • 药物层面：如上机制，可以有两种途径：
      • LHRH阻断剂：抑制垂体前叶分泌LH，从而减少睾丸产生的睾酮量。
      • AR阻断剂：占据AR的位置，使真正的雄激素无法与之结合，从而阻止雄激素的信号传导。

睾酮激素调节机制

（1）首先在下丘脑（Hypothalamus），会分泌促黄体生成素释放激素（LHRH，也称为GnRH）。然后这种激素通过垂体门脉系统传递给垂体前叶（Pituitary），刺激垂体前叶产生并释放出促黄体生成素（LH）；

（2）血液中的促黄体生成素（LH）到达睾丸（Testis），促进分泌睾酮（T），大约有90%的睾酮与血浆蛋白结合；

（3）当睾酮进入前列腺癌细胞（PCA cell）后，它会被转化为更强效的雄性激素双氢睾酮（DHT）。

（4）睾酮或其衍生物如双氢睾酮（DHT），与靶细胞表面或细胞质内的雄激素受体（AR）结合后，一系列生化反应就会被激活。

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  • 激素治疗副作用主要由于睾酮激素降低所导致的：
    • Hot flash (超热)，性欲降低，肌肉减少，骨密度降低，代谢降低（体重增加）等。

3.2 转移性PC的治疗

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PCa最常见的转移形式是骨转移。

（1）激素治疗

  • 转移性PCa的一线治疗方案，生存时间5-6年

  • 有时联合化疗药物（e.g. Docetaxel多西他赛）取得更佳的效果

  • 最终由于耐药性，导致CRPC：Castrate-resistant prostate cancer

    • 目前有多种角度解释，其中最主要的是PCa促进AR（雄激素受体）的增多，使得尽可能利用体内的睾酮激素。

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（2）Supra-castration hormonal agents（超去势激素药物）为二线治疗药物

（3）化疗药物，主要有两类

  • 干扰有丝分裂 （e.g. 多西他赛，Docetaxel），如下图
    • 多西他赛是一线化疗药，用于二线激素治疗失败后
    • 副作用主要是损伤正常细胞，例如脱发、食欲不振、恶心等
  • 干扰DNA复制 （较少用）；

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（3）对于骨转移患者的治疗方案最终无效（大部分）时，可以基于driver gene mutation参加临床试验clinical trial （precison medicion）

  • 此类研究（targeted gene/pathway以及immune therapy）将在后续阅读文献学习。

  • BRCA2，BRCA2，ATM：19.2%；MLH1，MLH2