Discovery of drug mode of action and drug repositioning from transcriptional responses

August 2, 2010 | PNAS | IF=11.2

10.1073/pnas.1000138107

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1、合并PRL

cMap 1309种化合物作用于5种细胞系的6100个干扰转录组的差异基因结果。对于同一种种化合物由于不同浓度，或者作用于不同细胞系会得到多个差异基因列表（下面简称list）。

为了得到一种化合物的综合差异基因列表，通过合并多个原始的list(由up到down的降序ranked list)，得到Prototype Ranked List (PRL)。

（1）计算同一化合物所有list两两间的相似性，文章具体使用的是Spearman’s Footrule系数。

（2）对于最相似的两个list，使用Borda Merging Method方法合并产生一个新的list，代替原有旧的两个list。

（3）重复上述步骤（1）、（2）直至只剩下一个list，即为该化合物的PRL。

对于PRL排名最靠前的基因，表示被化合物显著上调的基因；排名靠后的基因，表示被化合物显著下调的基因。

RankAggreg包

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2、计算PRL距离

基于富集分析原理，计算两个PRL的距离(相似性)

如下公式：对于药物d的PRL，p表示排名靠前的Top N个基因，q表示排名靠后的Last N个基因。

分别计算p与q相对于药物x的PRL富集分数(Enrichment score)

  • ES>0, 表示富集到PRL的排名靠前部分
  • ES<0, 表示富集到PRL的排名靠后部分

如果对于p的ES接近1，q的ES接近-1，则TES结果接近0，那么说明药物d的PRL距药物x的PRL较近(相似)。

如果对于p的ES接近-1，q的ES接近1，则TES结果接近2，那么说明药物d的PRL距药物x的PRL较远(不相似)。 $$ TES_{d,x} = 1-\frac{ES^p_x-ES^q_x}{2} $$ 同理可计算药物x的PRL距药物d的PRL的远近程度。

药物d至x的距离不一定等于药物x至d的距离。

最后有两种方式评价两个药物的综合距离

（1）平均TES $$ D = \frac{TES_{A,B}+TES_{B,A}}{2} $$ （2）最近距离 $$ D = \frac{min(TES_{A,B},TES_{B,A})}{2} $$

3、构建网络并分群

3.1 构建网络

  • 根据所有化合物间两两距离(1309种化合物的856086个两两距离)，筛选Top5%的距离关系。(Top5%聚类作为threshold)
  • 然后构建有1302个药物作为节点，41047条距离作为权重的边的Drug Network。

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3.2 分群鉴定

  • 基于 affinity propagation算法，对Drug Network进行分群，鉴定community以及每个community的exemplar核心节点。
  • 共鉴定得到106个community

R包apcluster可实现affinity propagation算法：https://cran.r-project.org/web/packages/apcluster/vignettes/apcluster.pdf

3.3 分群验证

（1）在同一群的药物是否具有相同的MOA（包括ATC、Target、pathway）以随机分布作为背景，计算odd ratios

  • 共有77个community具有显著富集的MOA（odd ratios>1）

（2）文章进一步说明了具有相同的MOA的化合物是否分到一个community里

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4、小分子MOA预测

4.1 预测流程

在如上建立了drug network并鉴定出具有MOA意义的community之后，可通过此网络预测新的小分子的MOA。

（1）得到新的小分子干扰实验的PRL

（2）计算该小分子与网络中所有节点的距离，保留距离低于阈值的边。

（3）计算该小分子分别与网络中所有community的距离→weighted geometric average of the distances

  • 如下公式，计算药物x到与community C的距离，|Cx|表示community C的组成节点数。

$$ \sqrt[|C_x|]{\Pi_{d\in C_x} D(d,x)/|C_x|} $$ image-20220618152841157

4.2 可行性验证

文章以9个已知MOA的化合物作为输入，用于验证可行性。

如下图所示，三个测试化合物MMS-Tanespimycin、NMS-E973、NVP-AUY922为已知的HSP90抑制剂。

根据上述方式计算，相距最近的community为 n.28，该community主要有HSP900抑制剂组成；其次接近的为n40、n104。

最后也通过WB实验验证了上述预测的预测结果。

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