本次的两篇文章属于同一团队，第一篇文章侧重提出计算方法；第二篇文章侧重于应用方法，发现生物学规律

Paper1：提出方法

SIGN: similarity identification in gene expression

Bioinformatics 2019 / 2 IF = 7

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1.1 TSC score

文章根据2009年学者提出的modified RV coefficient，使用transcriptional similarity coefficient(TSC)分数，用以表征两个矩阵的相似性。计算公式如下：其中P1矩阵与P2矩阵的纵轴(Gene Row)需要保持一致，而两个矩阵的样本数(Sample Column)没有要求。 $$ TSC(P_1,P_2) = \frac{\sum_{i}(P_{10}×P_{20}){ij}} {{\sqrt{\sum{ij}(P_{10}){ij}^2}}× {\sqrt{\sum{ij}(P_{20})_{ij}^2}}} $$

  • 其中Pm0的计算公式如下。 P'表示原始P矩阵的转置矩阵，Diagonal()方法仅保存原始矩阵的主对角线值，其余值标记为0。

$$ P_{m0} = P_m × P’_m - Diagonal(P_m × P’_m) $$

计算的TSC score范围在[-1, 1]之间，值越高表明两个样本(群)具有相同的基因表达模式。

根据RV coefficient，符合以下特征规律：

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举例计算，实现需要了解矩阵乘法的原理。

矩阵乘法

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1.2 简单应用

1.2.1 乳腺癌分型

文章根据一个乳腺癌数据集表达矩阵，计算其中两两样本间分别关于ESR1、ERBB2相关基因集的相似性。基于此计算样本间的欧几里得距离(详见原文代码)，用于层次聚类。

根据样本已知注释评价聚类结果，如下图所示具有较好的一致性。

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1.2.2 生存分析

同样的数据集，根据不同给药处理分为四组，每组单独分析。在每组中，找到生存最好、最差的10%样本作为标准，计算其余每一样本分别与之的相似性，进行比较，得出Delta结果。 $$ Delta = (similarity,to,good,survival,cohort) - (similarity,to,poor,survival,cohort) $$ 如果Delta>0, 表示该样本与生存良好的样本集更接近；反之Delta<0, 表示与生存较差的样本集更接近。

然后根据Delta正负性对每组样本进行分组生存分析，用以评价Delta的生存预后价值。

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1.3 数据分享

1.3.1 SIGN包

文章编写了一个R包 SIGN(Similarity Identification in Gene expressioN)用于计算两个基因表达矩阵的相似性，已经上传到CRAN。

其核心代码如下

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TSC <- function(PathwayExp1, PathwayExp2){
  AA <- PathwayExp1%*%t(PathwayExp1)
  BB <- PathwayExp2%*%t(PathwayExp2)
  AA0 <- AA - diag(diag(AA))
  BB0 <- BB - diag(diag(BB))
  TSC <- sum(diag(AA0%*%BB0))/sum(AA0^2)^.5/sum(BB0^2)^.5
  return(TSC)
}

1.3.2 codeocean

文章已将绘制Fig2的代码、数据上传到 CodeOcean，可通过http://bit.ly/2PMwegY访问，进行复现分析。

Paper2：应用发现

Pathway-Based Drug Response Prediction Using Similarity Identification in Gene Expression

Frontiers in Genetics 2020 / 09 IF=4.6

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2.1 应用思路

  • 拉帕替尼(Lapatinib)和曲妥珠单抗(trastuzumab)是针对HER2+型乳腺癌的药物，但并非所有HER2+型乳腺癌患者均有效(40%)。

  • 因此文章想鉴定出根据患者的基因表达情况可以预测HER2+型乳腺癌患者对上述药物是否响应的biomaker。

  • 一方面考虑单基因作为biomarker的区分效果，另一方面使用上面提及的TSC score方法评价通路作为biomarker的预测效果。

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2.2 研究步骤

2.2.1 数据与方法

  • 使用来自NeoALTTO clinical trial数据集，根据治疗方式分为Lapatinib、Trastuzumab，以及联用组。并进一步根据ER状态分为阴性组与阳性组。

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Relying on the common knowledge on ER being one of the main drivers in breast cancer development and progression (Fuqua,1997), we stratified our analyses based on the ER status.

  • 根据Rate of pathological complete response (pCR)，将患者分为Responders，与Non-responders。相当于贴标签。

  • 使用C-index(concordance index)值用于评价gene/pathway的预测分类性能

2.2.2 单基因biomarker分析

根据患者的基因表达与响应状态关系，计算C-index。使用置换检验评价结果的显著性。

结果发现最好的单基因C-index值为0.68，即使是marker基因ERBB2的C-index值仅为0.59。

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2.2.3 通路biomaker分析

  • 通路选择：GO term中基因数10~30之前的通路

  • TSC预测：对于每一组来说，选择其中一个病人进行预测。分别计算其与剩余所有Responder与Non-responders 的相似度。

    将该样本定位为距离相距较近的一组。对所有样本逐一按此法预测。

  • 留一法交叉验证：选择一个病人，分别计算其与剩余样本中任意5个Responder的通路相似度，以及任意5个Non-Responder的通路相似度，比较二者结果的中位数，贴标签；重复100次取众数。计算C-index。

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  • 结果发现，每组的Top通路的C-index可达到0.8，由于其它机器学习的预测结果。
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